لنفوسیتوپنی (لنفوسیت پایین) از علتها و درمان تا ارتباط با کووید-۱۹

لنفوسیتوپنی  وضعیتی در بدن است که طی آن تعداد لنفوسیتها کمتر از حد طبیعی است. لنفوسیت نوعی گلبول سفید خون است که با عوامل مهاجم خارجی مبارزه می‌کند. این حالت همچنین لکوپنی لنفوسیتی و لنفوپنی نیز نام دارد. اصطلاح لنفوپنی در مجامع پزشکی رایجتر است.

لنفوپنی چیست؟

لنفوسیتها حدود ۲۰ تا ۴۰ درصد کل گلبولهای سفید را تشکیل می‌دهند. تعداد لنفوسیتهای نرمال برای بزرگسالان بین ۱۰۰۰ تا ۴۸۰۰ در هر میکرولیتر خون است. برای کودکان، تعداد نرمال لنفوسیتها بین ۳۰۰۰ تا ۹۵۰۰ لنفوسیت در هر میکرولیتر خون است. اصطلاح لنفوسیتوپنی به تعدادی کمتر از ۱۰۰۰ لنفوسیت در هر میکرولیتر خون در بزرگسالان و کمتر از ۳۰۰۰ لنفوسیت در هر میکرولیتر خون برای کودکان است.

سه نوع لنفوسیت وجود دارد؛ لنفوسیت B که آنتی بادیهایی تولید می‌کنند و به سلولهای دیگر کمک می‌کند عوامل بیماری‌زا را شناسایی و خنثی کنند، لنفوسیت T که در پاسخ به پاتوژنی خاص تولید می‌شوند و لنفوسیتهای کشنده طبیعی که نخستین خط دفاعی سیستم ایمنی هستند. همه این سه نوع سلول از بدن در مقابل عفونت محافظت می‌کنند. اکثر افرادی که لنفوپنی دارند، تعداد لنفوسیتهای T در آنها پایین است. گاهی اوقات نیز تعداد انواع دیگر لنفوسیت پایین می‌آید.

لنفوسیتوپنی یا لنفوپنی یکی از مشخصه‌های سندرم نقص ایمنی اولیه و اکتسابی (ایدز) نیز هست. همچنین در انواع مختلفی از بیماری‌ها مانند کم خونی آپلاستیک، سل، کمبود روی، لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE)، سارکوئیدوز، لنفوم هوچکین، شوک سمی و نارسایی کلیوی رخ می‌دهد. بیماریهای عفونی همانند آنفولانزا و حتی کرونا نیز موجب لنفوپنی می‌شوند.

لنفوپنی را می‌توان با نوع لنفوسیت موثر مشخص کرد. تقریبا ۶۵% سلولهای T، سلولهای CD4 لنفوسیت T (کمک کننده) هستند. بنابراین اکثر بیماران مبتلا به لنفوسیتوپنی با کاهش تعداد مشخصی از سلولهای T بخصوص در سلولهای CD4+T مواجه هستند. تعداد این سلول در خون بزرگسالان بین ۳۰۰ تا ۱۳۰۰ عدد در هر میکرو لیتر خون است و تعداد دیگر گروه بزرگ لنفوسیتهای T یعنی CD8+ (سرکوب کننده) بین ۱۰۰ تا ۹۰۰ میکرو لیتر در هر لیتر خون است.

کمبود زیر مجموعه‌های خاصی از لنفوسیتها (CD4+، CD8+، B و سلولهای کشنده طبیعی) ممکن است در تعداد لنفوسیتها در خون منعکس نشود اما منجر به لنفوسیتوپنی عملکردی شود. لازم است بخاطر داشته باشید که لنفوسیتهای موجود در خون تنها بخش کوچکی از کل لنفوسیتها را تشکیل می‌دهند و ممکن است همیشه با ترکیب و تعداد لنفوسیتهای موجود در بافتهای لنفوئید (همانند غدد لنفاوی و طحال) و غیر لنفوئید (ریه و کبد) دیگر مرتبط نباشند. کمبود سلولهای کشنده طبیعی معمولا جزو وضعیتهای نادر است.

علل لنفوسیتوپنی

لنفوسیتوپنی به علل مختلفی ایجاد می‌شود که ممکن است ارثی یا اکتسابی باشند. بیماریهای عفونی، داروها و انواع سرطانها جزو موارد اکتسابی هستند و بیماریهای خودایمن و مادرزادی جزو موارد ارثی هستند. اکثر اوقات این موارد فقط بر لنفوسیتها اثر می‌گذارد. در سایر موارد می‌تواند به دلیل کمبود همه گلبولهای سفید خون مثلا درمان با داروهای ویروسی فقط موجب سرکوب نوتروفیلها یا نوتروپنی یا فقط لنفوسیت (لنفوپنی) در برخی افراد می‌شود. در سایر افراد می‌تواند بر کل گلبولهای سفید خون اثر بگذارد که به لکوپنی مشهور است.

بیماریهای مرتبط با لنفوسیتوپنی

بسیاری از بیماریهای مرتبط با سندرمهای نقص ایمنی اولیه و ثانویه  و بیماریهای خود ایمنی همانند:

• اریتماتوز لوپوس سیستمی
• آرتریت روماتوئید
• دیابت شیرین وابسته به انسولین
• بیماری کرون
• سندرم شوگرن
• نقص آدنوزین دآمیناز
• نقص فسفوریلاز نوکلئوزید پورین
• HIV

همچنین عوارض جانبی برخی داروهای سیتوتوکسیک (سم برای سلولها) همانند:

• اپی روبیسین
• متوترکسات
• پاکلیتاکسل
• آنالوگهای نوکلئوزید پورین

کورتیکواستروئیدها و آنتی بادیهایی همچون:

• CAMPATH-1H
• ریتوکسیماب
• آنتی تیموسیت گلوبولین

داروهای تنظیم کننده سیستم ایمنی همچون:

• تیمودولین
• تیموسیتیمولین
• اینترفرون‌ها

داروهای تجویزی همچون:

• کلسی تونین
• سایمتیدین
• کارباماپزین
• اپیودها

بیماریهای مرتبط با مغز استخوان همانند:

• کم خونی آپلاستیک
• بدخیمی‌های خونساز
• شیمی درمانی و پرتو درمانی سرطان

بیماریهای مرتبط با سلولهای خون از جمله:

• لوسمی (نوعی سرطان خون)
• سندرمهای میلوپلاستیک (گروهی از اختلالات که تولید سلولهای خون را مختل می‌کنند)

سایر مشکلات همانند:

• قرار گرفتن در معرض سیلیکا
• کمبود روی
• شوک سمی
• نارسایی سیستم ادراری
• تخلیه قفسه سینه
• بدخیمی‌های پیشرفته
• بیماری سل
• هایپر اسپلنیسم (تخریب زودرس سلولهای خونی توسط طحال)
• هپاتیت ویروسی
• سو تغذیه

موارد نادری همچون

• آنومالی دی جرج
• سندرم ویسکات آلدریچ
• آتاکسی تلانژیکتازی

علائم لنفوسیتوپنی

لنفوپنی همیشه همراه با علامت نیست و بسیاری از افراد مبتلا تنها پس از انجام آزمایش خون که برای بیماریهای دیگر انجام می‌شود به وجود این مشکل پی می‌برند. علائم آن در صورت بروز شامل موارد زیر هستند:

• تب
• سرفه
• آبریزش بینی
• شواهدی از مشکلات خونی به عنوان مثال رنگ پریدگی پوست، پتشیا، زردی و زخمهای دهان
• عفونتهایی که خوب نمی‌شوند
• ورم طحال یا گره‌های لنفاوی که ممکن است به علت عفونت HIV یا لنفوم هوچکین باشد
• ورم مفاصل
• اختلالات پوستی همانند آلوپسی، اگزما، پیودرما

تشخیص

پزشکان برای تشخیص لنفوپنی ابتدا با گرفتن سابقه بیمار شروع می‌کنند. افرادی که دچار بیماریهایی همانند HIV، سندرمهای خودایمن هستند باید در مورد این بیماریها با پزشک خود صحبت کنند. همچنین معاینه بیمار موجب مشاهده علائم بارز آن می‌شود. معاینه جسمانی بیمار برای بررسی غدد لنفاوی و طحال، تظاهرات پوستی و سایر مواردی که در بخش علائم گفته شد، به پزشک کمک می‌کند تا درک بهتری از وضعیت شما داشته باشد. اگر پزشک به لنفوسیتوپنی مشکوک شود، معمولا یکی از تستهای زیر را توصیه می‌کند:

• شمارش کامل خون (CBC): تست CBC تعداد کل گلبولهای سفید را بررسی می‌کند.
• CBC همراه با تست افتراقی: این تست گلبولهای سفید خون از جمله لنفوسیتها را با دقت بیشتری اندازه‌گیری می‌کند.
• جریان سنجی: این یک آزمایش خون دقیق است که سطح انواع مختلف لنفوسیتها از جمله سلولهای T، سلولهای B و سلولهای کشنده طبیعی (NK) را اندازه گیری می‌کند. این تست می‌تواند به تشخیص علت زمینه‌ای کمک کند. بعضی از بیماریهای زمینه‌ای موجب کاهش سطح سلولهای T می‌شوند در حالی که دیگران موجب کاهش سطح سلولهای B یا سلولهای کشنده طبیعی می‌شوند.
• آنالیز مغز استخوان: این تست نرمال بودن مقدار تولید سلولهای خون را بررسی می‌کند.

در مورد افراد مبتلا به عفونتهای ویروسی، قارچی یا انگلی عود کننده، احتمال لنفوسیتوپنی وجود دارد اما معمولا این مساله به صورت اتفاقی و موقعی که شخص یک تست CBC داده تشخیص داده می‌شود. P. jirovecii، سیتو مگالوویروس، روبئولا یا واریسلا پنومونی به همراه لنفوسیتوپنی نشان دهنده نقص ایمنی است.

زیر جمعیتهای لنفوسیت در بیماران مبتلا به لنفوسیتوپنومی اندازه گیری می‌شود. اندازه‌گیری سطح ایمونوگلوبین نیز باید برای بررسی تولید آنتی بادی بررسی شود. بیماران دارای سابقه عفونتهای مکرر دارند، از نظر نقص ایمنی باید بررسی کامل آزمایشگاهی انجام دهند حتی اگر تستهای غربالگری اولیه آنها نرمال باشد.

درمان

درمان لنفوپنی بستگی به علت ایجاد کننده آن دارد و به منظور برگشت تعداد لنفوسیتها به اندازه طبیعی انجام می‌شود. بنابراین ابتدا علت درمان می‌شود سپس اثر آن بررسی می‌شود تا درمانهای بعدی برنامه ریزی شود. روشهای درمان شامل موارد زیر هستند:

• توقف داروهایی خاص
• درمان عفونتهای ایجاد کننده لنفوپنی
• گاهی اوقات تزریق وریدی یا زیر جلدی ایمونوگلوبین
• استراحت و خواب کافی

هدف از درمان رفع علت است که در مورد بیماریهای عفونی، ریشه کنی کامل عفونت در دستور کار است. درمان عفونت بستگی به نوع و شدت آن دارد. ایمونوگلوبین تزریقی یا زیر جلدی برای بیمارانی که نقص ایمونوگلوبین G مزمن دارد، انجام می‌شود. همچنین برای کودکانی که عفونت مزمن دارند از این روش درمانی استفاده می‌شود. در افراد دارای تنقص ایمنی مادرزادی، پیوند سلولهای بنیادی خونساز انجام می‌شود. برای این افراد از دادن واکسن عامل زنده (به دلیل خطر ایجاد عفونت) خودداری می‌شود. واکسنهای غیر فعال یا نوترکیب بی خطر هستند اما بسته به نوع و شدت لنفوسیتوپنی، اثر آنها متغیر است.

لنفوسیتوپنی پیش بینی کننده شدت کووید-۱۹

ویروس کرونا به خانواده بزرگی از ویروسها تعلق دارد که منجر به یک سری از اختلالات از سرماخوردگی گرفته تا بیماریهای گوارشی و همچنین موارد تهدید کننده زندگی می‌شود. سندرم تنفسی حاد شدید کرونا ویروس (سارس کووید-۲) یک سویه جدید از این ویروس است که از سال گذشته تاکنون تبدیل به یک همه گیری بغرنج شده است و با این حال تا این زمان هیچ درمان موثری برای آن پیدا نشده است. کارآمدی سیستم ایمنی، اساس کنترل و ریشه کنی عفونتهاست اما واکنشهای خارج از کنترل اغلب منجر به ایمونوپاتوژنز می‌شوند.

در سارس کووید-۲ همانند سایر ویروسهای دیگر، پاسخ ایمنی مطابق با آن نقش مهمی برای محدود کردن عفونت ویروسی دارد. سلولهای کشنده طبیعی و سلولهای T سیتوتوکسیک (CTL) توانایی از بین بردن سلولهای آلوده به ویروس را دارند در حالی که لنفوسیتهای T کمکی، پاسخ ایمنی تطبیقی را تنظیم می‌کنند.

اکسیژن رسانی با کمک دستگاه کمک قلبی ریوی، یک درمان نجات دهنده برای نارسایی تنفسی مقاوم به درمان در تنظیم سندرم تنفسی حاد، همانند آن ناشی از بیماری ویروس کرونا در ویروس ۲۰۱۹، می‌تواند نجات دهنده زندگی باشد. در تحقیق انجام شده توسط یانگ و همکارانش با مقایسه ویژگیهای بالینی و پیامدها در بیماران مبتلا به کرونای شدید ۵ نفر از ۶ نفری که زیر دستگاه کمکی قلب و ریه (ECMO) رفته بودند، فوت شدند. اگر چه این تحقیق در نمونه‌ای کوچک صورت گرفت اما نگرانی‌ها در مورد درمان به این شیوه را بالا برد.

بیومارکرهای بالینی و آزمایشگاهی برای پیش بینی شدت بیماری کووید-۱۹ که به دلیل همه گیری بخش اعظم منابع درمانی به خصوص در زمینه آمادگی برای تامین مشکلات تنفسی به آن اختصاص داده شده، ضروری است. از زمان نخستین انتشار کووید-۱۹، تعداد لنفوسیت یکی از شاخصهای مورد توجه بود. تحقیقات متعدد نیز نشان می‌دهد که شدت بیماری و پایین بودن تعداد لنفوسیت‌ها با همدیگر رابطه مستقیمی دارند. بطوری که کاهش تعداد لنفوسیت با افزایش شدت بیماری در کووید-۱۹ همراه است. در نوزادان که نرخ مرگ نزدیک به صفر است، لنفوپنی به ندرت دیده می‌شود. با این وجود در افراد مسن که نرخ مرگ و میر بالایی دارند، لنفوپنی بیشتر رخ می‌دهد بخصوص در موارد شدید.

یک بررسی دقیق از بیماران کووید-۱۹ که از لنفوپنی رنج می‌برند، کاهش قابل توجهی در تعداد سلولهای T را نشان می‌دهد. بیماران بستری در ICU کاهش شدیدی در سلولهای T CD8+ نشان دادند. علت اصلی موارد شدید ناشی از عفونت سارس کووید-۲، می‌تواند هایپر سیتوکینمی مربوط به این تروما باشد. وجود هایپر سیتوکینمی (ازدیاد شدید سیتوکین) در بیماران مبتلا به کووید-۱۹ به همراه لنفوسیتوپنی می‌تواند پیشرفت غیر قابل کنترل عامل بیماریزا را که در بیماران شدید دیده می‌شود، توجیه کند. قابل توجه است که لنفوپنی یا هایپرسیتوکینمی در بیماران مبتلا به کرونای شدید، کاملا مشخص است. برعکس، کاهش تعداد سلولهای B در بیماران با کووید شدید به اندازه کاهش سلولهای T، دیده نمی‌شود.

سلولهای کشنده طبیعی و CTL نیز در کنترل عفونت ویروسی نقش مهمی دارند. در تحقیقات اخیر، نشان داده شده که ۸۵% بیماران کووید-۱۹ شدید از لنفوپنی رنج می‌برند. اگر چه سلولهای T به هنگام شروع کووید-۱۹، افزایش می‌یابد اما به مرور تعداد لنفوسیتها در این بیماران کاهش می‌یابد. همچنین وضعیت التهاب مزمن و تحریک ممتد سلولهای T منجر به پدیده‌ای به نام فرسودگی سلول T می‌شود. عملکرد سلولهای خسته مختل می‌شود؛ بنابراین وضعیت التهاب بدون محدود کردن اثر عفونت، شدید خواهد شد. از این رو سارس کووید-۲، ایمنی ضد ویروسی را در مرحله اولیه غیرفعال می‌کند اما سلولهای CD8+ T و NK خسته ایجاد می‌شوند

غربالگری و پیشگیری

از لنفوسیتوپنی ناشی از بیماری ارثی نمی‌توان پیشگیری کرد. البته می‌توانید برای کنترل آن قدمهایی را بردارید. برنامه ریزی درمان را دنبال کنید و همه داروهایی را که پزشکان توصیه کرده، مصرف کنید. تشخیص در مراحل اولیه نیز به کنترل لنفوپنی کمک می‌کند. در کشورهای پیشرفته، نوزادان برای بیماریهای ایمنی که منجر به لنفوسیتوپنی می‌شوند، غربالگری می‌شوند. این کار به پزشکان امکان می‌دهد تا اختلال را قبل از اینکه مشکلات جدی بروز کنند، تشخیص داده شوند.

زندگی با لنفوسیتوپنی

اگر لنفوپنی ملایم بدون علت زمینه‌ای دارید، ممکن است نیازی به درمان نباشد. این اختلال ممکن است به خودی خود خوب شود. اگر بیماری زمینه‌ای موجب آن شده باشد، باید برای شما درمان انجام شود. همچنین در صورتی که بدن قادر به مبارزه با عفونت ناشی از لنفوپنی نباشد، باید عفونتها درمان شوند.

لنفوپنی به طور خلاصه

• لنفوپنی اغلب اوقات به دلیل ابتلا به AIDS یا سوءتغذیه است اما ممکن است ارثی یا به دلیل عفونت‌های مختلف، داروها یا اختلالات خودایمن باشد.
• بیماران عفونت‌های ویروسی، قارچی یا انگلی مکرر دارند.
• گروه‌های لنفوسیت‌ها و سطح ایمونوگلوبولین باید اندازه‌گیری شود.
• درمان معمولا با توجه به علت ایجاد انجام می‌گیرد، اما گاهی اوقات، گلوبولین ایمنی به صورت وریدی یا زیرجلدی در بیماران مبتلا به نقص ایمنی مادرزادی و پیوند سلولهای بنیادی، مفید است.
• برای این بیماران تزریق واکسن زنده به هیچ عنوان توصیه نمی‌شود.

 Tavakolpour. S, Rakhshandehroo. T, Erin X. Wei, Rashidian. T, Lymphopenia during the COVID-19 infection: What it shows and what can be learned, Immunology Letters,Volume 225, 2020,Pages 31-32

https://doi.org/10.1016/j.imlet.2020.06.013

Huang, I., Pranata, R. Lymphopenia in severe coronavirus disease-2019 (COVID-19): systematic review and meta-analysis. j intensive care ۸, ۳۶ (۲۰۲۰).

 https://doi.org/10.1186/s40560-020-00453-4

Henry. B. M, COVID-19, ECMO and lymphopenia: a word of caution,The Lancet, volume 8, Issue 4, E24 (2020)

https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30119-3

Tan, L., Wang, Q., Zhang, D. et al. Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study. Sig Transduct Target Ther ۵, ۳۳ (۲۰۲۰).

https://doi.org/10.1038/s41392-020-0148-4

Yang. X. Yu. M, Xu. J, Shu. H, Xia. J, Liu. Liu. H, et al: Clinical course and outcomes of critically patients with SARS-CoV-2 pneumonia in wuhan, china: a single-centered, restrospective, observational study, The lancet Respiratory Medicine. ۴۷۵-۴۸۱ p (2020)

https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5

Fathi. N, Rezaei. N, Lymphopenia in COVID-19: Therapeutic opportunities, Cell Biology International, Volume 44, Issue 19 (2020)

https://doi.org/10.1002/cbin.11403

Naeim. F, Rao. P. N, Sophie X. Song, Wayne W. Grody, 57 – Lymphocytopenia and Lymphocytosis, Atlas of Hematopathology, Academic Press, 2013, Pages 627-633, ISBN 9780123851833,

https://doi.org/10.1016/B978-0-12-385183-3.00057-7.

Lymphocytopenia: Mary Territo, MSD professional version (2020)

https://www.msdmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/leukopenias/lymphocytopenia

Lymphocytopenia (NIH staff)

https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/lymphocytopenia

Lymphopenia (NIH staff)

https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/lymphopenia