داروی ترکیبی امپاگلیفلوزین+متفورمین به عنوان یک داروی ترکیبی در کنار ورزش و رژیم غذایی برای بهبود کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع دو تجویز می گردد. به علاوه، بر اساس مطالعات جدید، تجویز داروی امپاگلیفلوزین علاوه بر بیماران دیابتی، در بیماران غیر دیابتی نیز مورد تایید قرار گرفته است و به منظور کاهش ریسک مرگ و میر ناشی از بیماری های قلبی عروقی و کاهش بستری‌شدن ناشی از نارسایی قلبی در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی (خواه دیابتی یا غیر دیابتی) نیز قابلیت تجویز دارد.
فرمولاسیون ترکیبی داروی ترکیبی امپاگلیفلوزین+متفورمین گزینه‌ی مناسب برای بیمارانی است که اخیرا هر دو دارو را به صورت قرص‌های جداگانه (همزمان و ترکیبی) مصرف کرده‌اند. داروی ترکیبی امپاگلیفلوزین+متفورمین در نتیجه مکانیسم عملکردی مکمل و با اثر بر بیشتر از یک نقص پاتوفیزیولوژیک در دیابت نوع دو گزینه درمانی سودمندی است. امپاگلیفلوزین با مکانیسم غیر وابسته به انسولین و از طریق مهار بازجذب گلوکز در کلیه ها باعث کاهش سطح HbA1C، و کاهش وزن می شود. درحالی که، متفورمین علاوه بر کاهش تولید گلوکز کبدی، باعث افزایش حساسیت بافت محیطی به عملکرد انسولین یا کاهش مقاومت سلول ها به انسولین می گردد.
امپاگلیفلوزین+متفورمین با مکانیسم اثر خاص و اثرات کاهش وزن و کاهش فشار خون برای بیماران با ریسک بالای بیماری های قلبی عروقی و بیمارانی با کاهش عملکرد کلیه می تواند مفید و سودمند باشد.
مطالعه سه ساله EMPA-REG OUTCOME که به بررسی اثر داروی امپاگلیفلوزین بر سیستم قلبی عروقی و کلیوی در افراد مبتلا به دیابت نوع دو با بیماری های قلبی اثبات شده می پردازد، نشان می دهد که این دارو علاوه بر کنترل سطح قند خون، میزان مرگ و میر ناشی از بیماری های قلبی عروقی و میزان بستری شدن بیماران به دلیل نارسایی قلبی را کاهش می دهد. همچنین این مطالعه نشان داده است داروی امپاگلیفلوزین به دلیل کاهش میزان دفع آلبومین از ادرار، اثرات بارزی در حفاظت از کلیه ها داشته است.
فرمولاسیون ترکیبی امپاگلیفلوزین+متفورمین در مقایسه با تجویز داروها به طور جداگانه از هم، علاوه بر اینکه، به میزان قابل ملاحظه‌ای نتایج بالینی را بهبود می بخشد، درمان بیماران را تسهیل می سازد.
اطلاعات تخصصی
موارد مصرف
+دیابت نوع۲، درمان
ترکیب دو داروی امپاگلیفلوزین و متفورمین به عنوان یک داروی موثر در کنترل دیابت نوع 2 کاربرد دارد. امپاگلیفلوزین باز جذب گلوکز را در توبولهای کلیه کاهش می دهد و باعث دفع گلوکز از بدن می شود و متفورمین حساسیت سلول های بدن را نسبت به انسولین افزایش می دهد و مجموعا باعث کاهش قند خون می شود.
این دارو با نام تجاری Synjardyمعروف شد و به صورت قرص خوراکی حاوی ۵۰۰تا۱۰۰۰میلی‌گرم متفورمین و ۵تا۲۵ میلی‌گرم امپاگلیفلوزین در دو‌نوع سریع رهش و آهسته رهش عرضه می‌شود.
مکانیسم اثر
متفورمین:
متفورمين از طريق كاهش گلوكونئوژنز در کبد، کاهش جذب روده‌ی گلوکز و افزايش مصرف محيطي گلوكز اثر خود را بر کاهش قندخون اعمال می‌کند. این دارو پاسخدهی به انسولین درون‌زاد را افزایش می‌دهد. تصور مي شود كه متفورمين تعداد و يا قدرت اتصال انسولين به گيرنده هاي غشاء سلول، بويژه گيرنده هاي محيطي را افزايش مي دهد.
از آنجا كه تنها در حضور انسولين آندوژن مؤثر مي باشد تنها در افرادي مؤثر است كه بخشي از سلول هاي پانكراس آنها سالم باشد.
امپاگلیفلوزین:
امپاگلیفلوزین یک مهار کننده انتخابی SGLT2 است که بر روی لوله های پروگزیمال کلیه اثر می گذارد و بازجذب گلوکز/سدیم را کاهش می دهد و در نتیجه میزان دفع قند از طریق ادرار افزایش می‌یابد. همچنین انتقال سدیم به توبول انتهایی نیز بیشتر می‌شود که منجر به کاهش هر دوعامل پیش‌بار و پس‌بار قلبی و کاهش فعالیت سمپاتیک می‌شود.
فارماکوکینتیک
متفورمین:
متابولیسم: ندارد
مدت زمان شروع اثر:چند روز؛حداکثر اثر تا دوهفته
اتصال به پروتئین: ناچیز
دفع: ادرار(۹۰تا۱۰۰درصد به صورت تغییر نیافته)
نیمه عمر: ۶/۲ساعت(پلاسما)، ۱۷/۶ساعت(خون)
مدت زمان پیک سرمی: سریع رهش ۲تا۳ساعت؛ قرص آهسته رهش ۷ساعت(بین۴تا۸ساعت)؛ سوسپانسیون آهسته رهش۴/۵ساعت(بین ۳/۵تا۶/۵ساعت)
امپاگلیفلوزین:
متابولیسم: کبدی UGT: سوبسترای 1A3,1A8,1A9,2B7
دوره‌ی اثر: در صورت قطع دارو، دفع ادراری گلوکز در عرض سه روز به حالت پیش از شروع درمان با دوز روزانه‌ی ۱۰تا۲۵میلی‌گرم باز می‌گردد.
حداکثر جذب یک و نیم ساعت پس از مصرف خوراکی ایجاد می شود.
اتصال به پروتئین:۸۶ درصد
دفع: ادرار ۵۴/۴درصد(۵۰درصد به صورت تغییرنیافته)؛ مدفوع۴۱/۲درصد(بیشتر به صورت تغییرنیافته)
نیمه عمر: ۱۲/۴ ساعت
مدت زمان رسیدن به پیک اثر:۱/۵ساعت
منع مصرف
-سابقه حساسیت به متفورمین، امپاگلیفلوزین یا داروهای مشابه
-سه‌ماهه‌ی دوم و سوم بارداری
-نارسایی کلیوی شدید و eGFR <30
-eGFR 30-45در زمان شروع درمان
-اسیدوز متابولیک
-کتواسیدوز دیابتی
-اسیدوز لاکتیک
-هایپوکسمی
-کم‌آبی بدن شدید
-سپسیس
-جراحی
-بیماری‌های کبدی
-عفونت شديد،سوختگي شديد، تروما، استرس روحی و جسمی
-دیابت نوع یک
موارد احتیاط:
-نارسایی کلیوی ، eGFR 30-59
-سن ۶۵سال و بالاتر
-در خانم ها نزدیک به یائسگی بدون تخمک گذاری
-نارسایی احتقانی قلبی
-بیمار در معرض خطر نارسایی‌های قلبی
-بیمار در معرض خطر پانکراتیت
-افراد در خطر افت قندخون
-مصرف همزمان با سایر ترکیبات نفروتوکسیک
-افت فشار خون
-سالمندان
-افراد در خطر کتواسیدوز
-سابقه‌ی عفونت ادراری
-نارسایی احتقانی قلب CHF
-کمبود انسولین پانکراسی
-روزه یا فستینگ طولانی
-سومصرف الکل
-هایپرلیپیدمی
-سابقه‌ی عفونت‌های قارچی ژنیتال
-آقایان ختنه نشده
عوارض جانبی
عوارض شایع:
نازوفارنژیت، افت قندخون، اسهال، تهوع، استفراغ، نفخ، آستنی، سوهاضمه، کمبود B12، دردشکمی، انورکسی، سردرد، طعم فلزی دهان، راش پوستی، القای تخمک‌گذاری،دردقفسه‌سینه، گرگرفتگی، تپش قلب، افزایش تعریق،افت قندخون، سوزش سردل، لرز، سرگیجه، دردعضلانی، تنگی نفس، رینیت، علائم شبه‌آنفولانزا، افزایش اوره، افزایش لیپاز، سرفه، میالژی، عفونت مجاری ادراری، عفونت قارچی ژنیتال، عفونت تنفسی فوقانی، افزایش برون ده ادراری، دیس‌لیپیدمی، افزایش هماتوکریت Hct، آرترالژی، تهوع، افزایش کراتین
عوارض جدی:
اسیدوز لاکتیک، واکنش‌های حساسیتی، آنژیوادم، افت فشارخون وضعیتی،آنافیلاکسی، نارسایی قلبی، پانکراتیت، افت قندخون، آنمی مگالوبلاستیک، آرترالژی شدید، رابدومیولیز، بلوس پمفیگوئید،سمیت کبدی، عفونت، آنژیوادم، آسیب کلیوی حاد، کتواسیدوز، عفونت مجاری ادراری (جدی)، افت فشارخون وضعیتی، گانگرن فورنیه
تداخلات دارویی
مشخصات کلی تداخلات:
• جزء متفورمین
سوبسترای MATE1 ، سوبسترای MATE2-K ، سوبسترای OCT1 ، سوبسترای OCT2، مهارکننده OCT1، عامل ضد دیابت ، اتصال به رزین/ پلیمر تعویض کاتیونی، تشدید اسیدوز متابولیک
• جزء لیناگلیپتین
سوبسترای CYP3A4، سوبسترای P-gp، عامل ضد دیابت
• جزء امپاگلیفلوزین
سوبسترای BCRP/ABCG2, OAT1/3, OATP1B1/1B3 (SLCO1B1/1B3), P-glycoprotein/ABCB1(مینور)، UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, UGT2B7
عامل ضد دیابت، کاهش پرفیوژن یا عملکرد کلیوی، تشدید اثرات کاهنده فشارخون
تداخلات رده X (پرهیز):
الکل (اتیل)
کاهش اثرات داروها توسط امپاگلیفلوزین/ متفورمین:
تروسپیوم، آنتاگونیست ویتامین کا
کاهش اثرات امپاگلیفلوزین/ متفورمین توسط داروها:
داروهای افزاینده قند خون، پاتیرومر، کینولون ها، ریتودرین، دیورتیک های تیازیدی و شبه تیازیدی، وراپامیل
افزایش اثرات داروها توسط امپاگلیفلوزین/ متفورمین:
دالفامپریدین، دوفتیلید، داروهای کاهنده قند خون، انسولین‌ها، دیورتیک های لوپ، سولفونیل اوره‌ها
افزایش اثرات امپاگلیفلوزین/ متفورمین توسط داروها:
آبماسیکلیب، الکل (اتیل)، آلفالیپوئیک اسید، آندروژن ها، بیکتگراویر، مهارکننده‌های کربنیک انهیدراز، سفالکسین، سایمتیدین، دالفامپریدین، داروهای ضدویروس با اثر مستقیم (HCV)، دولوتگراویر، اردافیتینیب، گلیکوپیرولات (سیستمیک)، گوانتیدین، ترکیبات حاجب ید دار، ایزاووکونازونیوم سولفات، لاموتریژین، قارچ میتک، مهارکننده‌های مونوآمینواکسیداز، نیتیزینون، داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی، اومبیتاسویر/ پاریتاپرویر/ ریتوناویر، اومبیتاسویر/ پاریتاپرویر/ ریتوناویر/ داسابوویر، اندانسترون، پگ‌ویزومانت، پرتومانید، پروتیونامید، کینولون ها، رانولازین، سالیسیلات ها، مهارکننده‌های انتخابی باز جذب سروتونین، تافنوکین، تریفلونومید، تولواپتان، توپیرامات، تری‌متوپریم، وندتانیب، آنتاگونیست ویتامین کا
تداخل با غذا:
غذا می‌تواند میزان جذب متفورمین را کاهش دهد و به مقدار کمی جذب دارو را به تأخیر می‌اندازد.
راه‌کار: همراه با غذا مصرف شود.
تداخل با تست‌های آزمایشگاهی:
احتمال جواب مثبت کاذب برای تست گلوکزاوری وجود دارد؛ ممکن است با سنجش 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) تداخل داشته باشد؛ از متدهای جایگزین جهت پایش کنترل گلایسمیک استفاده شود.
هشدار ها
-مصرف این ترکیب بايد به مدت ۳ روز قبل از جراحي يا استفاده از مواد حاجب براي آزمايشات پزشكي قطع شود و ۴۸ساعت پس از انجام عمل جراحی، در صورت پایدار بودن وضعیت کلیوی و شرایط بیمار، مصرف دارو از سر گرفته شود.
-مواردی از بروز اسیدوز لاکتیک همراه با علائمی همچون هایپوترمی، افت فشار، برادی‌آریتمی مقاوم و مرگ در مصرف این ترکیب گزارش شده‌است. ممکن است شروع این مشکل با علائم غیراختصاصی باشد (مانند خستگی، دیسترس تنفسی، خواب‌ءلودگی، درد شکمی، نتایج آزمایشگاهی lactate >5 mmol/L، افزایش نسبت لاکتات/پیرووات، metformin level >5 mcg/mL)
خطر بروز این عارضه در افراد با نارسایی کلیوی، مصرف همزمان چند داروی مختلف، افراد بالای ۶۵سال، مطالعات رایدوکنتراست، جراحی‌ها، هایپوکسمی، مصرف بیش از حد حاد یا مزمن الکل یا نارسایی کبدی افزایش می‌یابد.
-در صورت بروز علائم اسيدوز لاكتيك( اسهال، تب، درد و كرامپ هاي عضلاني، تنفس كوتاه و سريع، خستگي، ضعف و خواب آلودگي) و يا استفراغ، سريعاً به پزشك مراجعه شود.
طبق منابع دیگر در موارد جراحی مینور در روز جراحی و در جراحی ماژور ٢۴ساعت پیش از جراحی می‌توان متفورمین را قطع و در صورت نیاز انسولین استفاده کرد.
در بیماران مشکوک به اسیدوز لاکتیک، آزمایشات لازم(سطح لاکتات، نسبت لاکتات/پیرووات، سطح متفورمین و…) انجام شود.
در صورت مشاهده ی چنین علائمی متفورمین قطع و در صورت شک به اسیدوز بیمار جهت اقدامات بیشتر بستری شود.
-در افراد مسن به دليل احتمال وجود بيماري هاي عروق محيطي و يا اختلال عملكردكليوي، دارو بايد با احتياط مصرف شود.
-در افرادی که جراحی‌های چاقی انجام داده‌اند، ممکن‌است جذب دارو دچار اختلال گردد.همچنین لازم است این بیماران از جهت علائم پانکراتیت به دقت تحت نظر قرار گیرند.
-در صورت مشاهده ی هرگونه علائم عفونت جدید(مانند استئومیلیت)، درد یا حساسیت به لمس جدید یا هرگونه زخم و آسیب پوستی در ناحیه‌ی پا، درمان با امپاگلیفلوزین قطع و از داروهای جایگزین استفاده شود.
-از آنجا که این دارو برون‌ده ادراری را افزایش می‌دهد و می‌تواند منجر به دهیدراسیون بدن بیمار شود، به علت اینکه از دست دادن آب در بدن بیماران سالمند با عوارض و مشکلات بیشتری همراه است، لازم است بیماران سالمند (بالای ۷۵سال) در مدت درمان با این دارو به دقت پایش شوند.
-به علت درمان با این دارو، بدن بیمار بیش از پیش مستعد ابتلا به انواع عفونت‌ها می‌شود. آموزش‌های بهداشتی و توصیه های لازم در این موارد به بیمار ارائه شود. خصوصا در مورد بهداشت پا و ارزیابی روزانه‌ی پاها از نظر عفونت، زخم یا هرگونه آسیب پوستی جدید، اطلاعات لازم دراختیار بیمار قرارگیرد.
توصیه های دارویی
-جهت تحمل بهتر عوارض گوارشی، توصیه می‌شود دارو همراه با غذا در زمان مشخصی از روز مصرف گردد.
-از خرد کردن، جویدن و نصف کردن قرص ها خودداری شود. به بیمار تاکید شود، در صورت نیاز به تغییر برند دارو در دوره‌ی جدید درمان، حتماً داروی جدید توسط پزشک یا داروساز کنترل شود.
-پس از جراحی‌های چاقی بهتر است از نوع سریع رهش استفاده شود(فرمولاسیون آهسته رهش در چنین شرایطی ممکن است با مشکلاتی در آزادسازی و جذب مواجه شود) وضعیت قندخون و علائم بیمار به دقت تحت نظر قرار گرفته‌شود.
-HbA1c بیمار دست‌کم دوبار در سال در بیماران با قندخون تحت کنترل و ۴بار درسال در بیمارانی که به اهداف درمانی نرسیده‌اند، چک شود.در افرادی که نوسانات قندخون زیادی دارند(مانند کسانی که کمبود ترشح انسولین دارند) یا در بیمارانی که HbA1c آنها با قندخون یا علائمشان تطابق ندارد، حتماً ارزیابی HbA1c همراه با سایر فاکتورهای قندخون انجام شود.
-قندخون ناشتا و بعد غذا توسط بیمار به صورت روزانه چک شود.
-عملکرد کبدی و کلیوی بیمار در ابتدای درمان و سپس به صورت منظم و دوره‌ای ارزیابی شود.
-به دلیل اینکه متفورمین موجب القای تخمک‌گذاری می‌شود، در خانم‌هایی که امکان باروری دارند، چنانچه تصمیم به بارداری ندارند، باید از یک روش پیشگیری از بارداری مطمئن استفاده شود.
-CBCدر ابتدای درمان و سپس به صورت دوره‌ای(دست کم هر۱۲ماه) چک شود.
-عملکرد کلیوی بیمار خصوصاً میزان eGFR پیش از شروع درمان و سپس هر١٢ماه یا هر ٣تا۶ماه در صورت eGFR <60 و یا در بیماران بالای ۶۵سال، ارزیابی شود.
-CBCدر زمان شروع درمان و سپس هر ١٢ماه چک شود.
-چنانچه احتمال کمبود ویتامین ب١٢وجود داشته باشد یا متفورمین به مدت بیشتر از ۴سال مصرف شده باشد، سطح ویتامین ب١٢هر ١٢ماه چک شود.
– در شرايطي مانند اسهال، استفراغ، فلج معده، انسداد روده و ديگر شرايطي كه جذب غذا را به تأخير مي اندازد، ممكن است تغيير مقدار مصرف دارو لازم بوده و يا انسولين جايگزين آن شود.
-در پركاري يا كم كاري تيروئيد تنظيم مقدار مصرف دارو لازم است.
-بهتر است افراد مبتلا به دیابت نوع دو غیرانسولینی وقت دندانپزشکی خود را صبح‌ها تنظیم کنند تا احتمال بروز افت قندخون ناشی از استرس کاهش یابد.
-این دارو انتخاب مناسبی برای خانم‌های مبتلا به دیابت تیپ۲ که تصمیم به بارداری دارند، نمی‌باشد. توصیه می‌شود افراد در سنین باروری در مدت درمان با این دارو از یک روش ضدبارداری مناسب استفاده کنند و در صورت تصمیم به بارداری حتماً پزشک خود را درجریان قرار دهند.
-پارامترهای هماتولوژیک بیمار (مانند هموگلوبین/هماتوکریت، تعداد گلبول‌های قرمز)به صورت سالانه ارزیابی شود.
-در صورت شک‌به آنمی‌مگالوبلاستیک، فولات بیمار چک شود.
-به بیمار توصیه شود در صورت بروز ضایعات پوستی، به پزشک اطلاع دهد.
-چنانچه بیمار قرار است تحت عمل جراحی قرار بگیرد، حداقل ۷۲ساعت پیش از جراحی، لازم است مصرف امپاگلیفلوزین قطع شود.پس از عمل جراحی در صورتی که خطر کتواسیدوز وجود نداشته باشد، می‌توان درمان با این دارو را از سر گرفت.
-عملکرد کلیوی بیمار به ویژه eGFR، در ابتدای درمان و سپس به صورت منظم و دوره ای ارزیابی شود.
-فشارخون، هماتوکریت و الکترولیت‌های خون بیمار پیش از شروع و در مدت درمان با این دارو به صورت منظم ارزیابی شود.
-به دلیل احتمال افت فشاروضعیتی، آموزش‌های لازم به بیمار داده شود تا از تغییر وضعیت ناگهانی خودداری نماید.
-چنانچه بیمار تحت شرایطی قرار گرفت که حجم قابل توجهی از خون یا مایعات بدن خود را از دست داد، لازم است مصرف این دارو‌قطع و از انسولین یا سایر داروهای کنترل‌کننده‌ی قندخون (سولفونیل اوره‌ها یا میگلیتینید) استفاده شود حتماً و پیش از شروع مصرف ترکیب حاوی امپاگلیفلوزین، مایعات ازدست رفته جایگزین شود.
-امپاگلیفلوزین در بیماران دیابتی که مبتلا به اختلالات کلیوی دیابتی می‌باشند، در صورتیکه آلبومین ادراری آنها بیشتر از 300 mg روزانه باشد، با دوز ۱۰میلی‌گرم قابل تجویز است. در دوزهای بالاتر اثرات محافظتی بیشتری برای کلیه‌ها مشاهده نگردیده‌است.
-افزایش خطر شکستگی‌های استخوان در اثر مصرف سایر داروهای مهارکننده‌ی SGLT2 در برخی مطالعات بالینی مشاهده شده است. با این وجود مطالعات در مورد امپاگلیفلوزین این اثر را تایید نکرده است.
-در بیمارانی که تحت جراحی‌های چاقی قرار می‌گیرند، جذب این دارو مختل می‌شود.در این بیماران وضعیت جسمی بیمار از لحاظ کم‌آبی پس از جراحی ارزیابی شود و پیش از شروع درمان با این دارو مایعات از دست رفته جبران شود.
-به صورت معمول، مصرف این دارو در بیماران بستری جهت کنترل قندخون رایج نمی‌باشد.
– در دوران بارداری لازم است از داروهای جایگزین این دارو جهت کنترل قندخون استفاده شود.
-علی رغم نبود مطالعات کافی، به علت اینکه احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخوار وجود دارد، شیردهی در دوران مصرف ترکیب حاوی امپاگلیفلوزین توسط کارخانه‌ی سازنده توصیه نمی‌شود.
-با تغيير رژيم غذايي، فعاليت بدني و بيماري، ميزان قند خون و برنامه درماني تغيير مي كند.
-بیمار از لحاظ عفونت‌های ژنیتال و ادراری به صورت دوره‌ای ارزیابی شود.
-در صورت مشاهده‌ی علائمی همچون تب و بی‌حالی همراه با درد یا حساسیت به لمس ژنیتال یا پری‌آنال، اریتم یا تورم بیمار از لحاظ بروز فاسئیت نکروز شونده بررسی شود.
